BTK抑制剂又要改朝换代了？

BTK抑制剂要变天了？

近日，和黄医药正式启动了HMPL-760联合R-GemOx方案（利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂）治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的3期临床试验。

这是第3款进入血液瘤后期研发阶段的非共价BTKi。在此之前，礼来的Jaypirca（Pirtobrutinib）作为唯一获批上市的非共价BTKi，已率先实现商业化突破，默沙东的Nemtabrutinib则同样推进至关键临床阶段。

不过，截止目前，血液瘤的一线治疗仍是遭化疗方案、BCL-2抑制剂以及共价BTKi占领。而此次HMPL-760瞄准的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBLC）是侵袭性最强的非霍奇金淋巴瘤亚型之一，迄今尚无BTK抑制剂在该适应症实现突破。

正因如此，这一布局的意义不仅是单纯的适应症扩展，更是突破非共价BTKi的 “补位限制”，甚至有望率先攻克BTK抑制剂在血液瘤治疗中的这一禁区，重塑整个BTK抑制剂的治疗格局。

从Pirtobrutinib的率先问世，到如今非共价BTKi向最棘手的血液肿瘤DLBCL进攻，非共价BTKi作为后来者，正在一步步实现后来居上。

/ 01 /为耐药而生

回顾BTKi的发展历程，每一次迭代都是临床需求与技术创新共同推动的结果。

第一代BTKi伊布替尼通过与BTK的C481位点形成不可逆的共价键来实现靶向抑制。在早期临床中取得了令人瞩目的效果，让慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等部分血液肿瘤患者摆脱化疗，迈入靶向治疗时代。

然而，随着临床使用时间的延长，问题逐渐暴露。首先，由于一代共价BTKi选择性有限，会非选择性地抑制TEC、EGFR、ITK等多个激酶，脱靶效应进而诱发出血、感染、心脏疾病等副作用。此外，患者在长期治疗中，容易产生BTK C481S突变，药物无法形成共价键，导致药效丧失。数据统计显示，接受一代BTKi的患者中，半数以上会因耐药或不良反应中断治疗。

针对一代BTKi存在的脱靶风险，第二代BTKi（如阿卡替尼、泽布替尼）通过分子结构优化，减少与非BTK激酶的结合，降低了脱靶的发生频率。

临床数据显示，第二代BTKi在心血管毒性和耐受性上确实表现出色良好。其中泽布替尼在与伊布替尼治疗R/R CLL/SLL的头对头试验中，验证了疗效与安全性的双重改善：泽布替尼治疗后，36个月PFS率为65.8%（伊布替尼54.3%）；ORR达到89.3%（伊布替尼75.4%）；诱发心血管毒性问题发生率也远低于伊布替尼。

这也使得泽布替尼近年来销售额大幅增长。但不可忽视的是，二代BTKi的抑制模式仍旧依赖C481共价结合，耐药这一根源问题并未得到解决。

在此背景下，非共价BTKi应运而生。这类药物无需依赖C481位点共价键结合，而是通过高亲和力非共价方式（氢键）与BTK结合，可同时抑制野生型和C481S突变型BTK，从根本上解决了C481S突变导致的耐药问题。

礼来的Pirtobrutinib作为全球首款上市的非共价BTKi产品，2023年加速获批用于治疗既往接受过BTKi治疗的R/R MCL，随后适应症扩展至CLL/SLL。获批依据的3期临床结果显示，在接受过至少两线既往治疗（包括共价BTKi和BCL‑2抑制剂）的CLL/SLL成人患者中，ORR达73%，表现出强大的耐药克服能力。2026年2月12日，礼来宣布Pirtobrutinib在国内获批CLL/SLL。

默沙东的Nemtabrutinib同样是一种高亲和力非共价BTKi。BELLWAVE‑010研究初期结果显示，45mg Nemtabrutinib联合Venetoclax治疗R/R CLL患者的可评估ORR高达100%。3级以上治疗相关不良事件约73%，停药仅7%，总体安全性可控。

尽管Nemtabrutinib尚未商业化批准，但其与维奈克拉组合疗法的高响应率，为非共价BTKi的临床治疗策略提供了重要参考，目前该组合疗法的临床试验仍在持续探索中。

在需求推动下，BTKi向非共价模式升级。

/ 02 /不止是补位

最初研发非共价BTKi的目的，是为了解决经治后的耐药问题，而如今的临床进展表明，这种“补位”角色正在悄然转变。

首先，从疗效上看，非共价BTKi的优势已逐步显现。

以Pirtobrutinib为例，BRUIN CLL-314临床试验头对头对比了其与Ibrutinib在RR/TN CLL中的疗效。现有数据显示，Pirtobrutinib在PFS、ORR趋势表现优于Ibrutinib；且安全性问题上，Pirtobrutinib引起的≥3级TRAEs仅为3%，Ibrutinib为13%，竞争优势明显，更全面数据预计将在2026年ASH大会上发布。

其次，二线治疗需求已不能满足非共价BTKi。

这一点在礼来对Pirtobrutinib的临床布局上体现得淋漓尽致。礼来也是率先将非共价BTKi的适应症，从CLL扩展至更具侵袭性的实体淋巴瘤类型的药企。